Présentation PowerPoint - Free

Présentation PowerPoint - Free

Etude de la rgulation dans le systme immunitaire associ lintestin travers ltude de la tolrance orale et des colites inflammatoires exprimentales ~150 g/24H protines Pathognes 1014 bactries commensales 300 m2 Rponse immune contrle /tolrance Protection LOCALE Rponse immune proinflammatoire

Protection SYSTEMIQUE HOMEOSTASIE Immunit inne barrire pithliale mucus secrtions digestives pristaltisme Immunit adaptative Macrophages Polynuclaires Cellules dendritiques HOMEOSTASIE 1012 cellules

lymphodes /m intestin Systme lymphoide associ lintestin site inductif tissu lymphode organis site effecteur : plasmocytes IgA T cells matures M M plaques de Peyer Ganglion msentrique sang

Bone Canal thoracique ~150 g/24H protines Pathognes 1014 bactries commensales 300 m2 Rponse immune proinflammatoire Rponse immune contrle /tolrance Protection LOCALE

Protection SYSTEMIQUE HOMEOSTASIE Diffrentes voies dabsorption des protines Lumire intestinale Digestion des protines: totale ou partielle 1. Plaques de Peyer Cellules M 1. Cellules M (PP) 2. Enterocytes 2. Entrocytes (transcytose, exosomes?)

APC T CD4+ Membrane basale 3. Cellule Dendritique Lamina propria 3. Cellules dendritiques ? Chez la souris, 1 heure aprs administration orale dOVA, les cellules dendritiq du chorion et des plaques de Peyer sont charges en peptides immunogne et peuvent stimuler in vitro la prolifration de LT TCR-OVA T anti-OVA CD4+ DO11.10 Chirdo et al Eur J Immunol 2005 35:1831

2. Entrocytes Chambres dUssing Intest. Antigne radiomarqu Antigne intact Act. enzymatique (HRP) ou ELISA Mtabolites ag Duodenum humain+ -lactoglobuline/HRP S H 3

M* (Peptides, acides amins) PD mV S* 3 Isc R (Ohms/cm2) = PD / Isc M* H-peptide metabolites

3 radio-HPLC H-peptide Voies dendocytose des antignes luminaux TJs Intacte <10 % Peptides 40% Ag Voie directe IEC Voie lysosomale Acides amins 50%

flux total: 3 g/h.cm 0.3 g/h.cm ag intact Les antignes sont capts au niveau de la membrane apicale par endocytose non spcifique et partiellement dgrads dans lentrocyte (endosomeslysosome) avant dtre librs au ple basal de la cellule. Pas de diffusion paracellulaire en condition physiologique Rle des exosomes pithliaux dans linformation du SI intestinal Cellules pithliales Lumire intestinale Cellules immunitaires Antignes Endocytose

Cellule Endosomes prcoces Enterocyte Milieu extracellulaire CMH II Endosomes tardifs MIICs Exosomes Exocytose Lysosome MIICs

Exosomes Vsicules membranaires de 40-90 nm diamtre T CD CD4+ Ganglion msentrique Exosomes (MHCII/peptides) versus peptide libre: prsentation antignique 1000 fois plus efficace Pathologies digestives et entre dantignes mdie par rcepteur Exemple de lallergie :

rle de CD23 dans labsorption de protines alimentaires (allergnes) Expression anormale Allergne CD23 (FcRII) S CD23 S Cl- (Perdue M et al) S .. . .... ...

..... ... S Lysosomal degradation complexe CD23/allergne degradation >97% Transport protg dallergne intact Mdiateurs Activation des mastocytes Entre dantignes mdie par rcepteurs +/- pathologies digestives Plaques de Peyer S

dgradation >97% Rcepteur ? S Activation CD des PP Rle physiologique? S .. . .... ... ..... ... sIgA

Transport protg dantigne intact Captation par les CD? Captation par les CD? enterocytes antigne S Lysosomal degradation S S antigne M Heyman S

B. Corthsy sIgA CD71 Maladie coeliaque R. Blumberg enterocytes antigne S IgG FcRn Rle physiologique ? Chez la souris, 1 heure aprs administration orale dOVA, les cellules dendritiq du chorion et des plaques de Peyer sont charges en peptides immunogne et peuvent stimuler in vitro la prolifration de LT TCR-OVA

T anti-OVA CD4+ DO11.10 Chirdo et al Eur J Immunol 2005 35:1831 Les antignes protiques peuvent tre capts par diffrents mcanismes par les CD intestinales du chorion Et des plaques de Peyer En situation normale, stablit une tolrance immunitaire active TOLERANCE ORALE : Historique 1909 11: : Besredka puis Wells lait, uf p.o.: prvention choc anaphylactique 1946- :

Chase haptne (DNCB) hypersensibilit de p.o.: prvention contact 1970- 80: Tolrance orale vis--vis de larges doses de BSA,OVA,GR 1990 : - Induction de tolrance dans des modles exprimentaux de maladies autoimmunes et de rejet de greffe - Applications thrapeutiques (H. Weiner) ???? TOLERANCE ORALE : DEFINITION ? Rponses T priphriques AC sriques (IgG/IgE)

Tolrance systmique Inhibition des rponses T et B en priphrie Allergies 2-7% nourrissons 2% adultes Ag po Ag par voie systmique Tolrance Inhibition des rponses T locale ?? intramuqueuses proinflammatoires Maladie coeliaque 1/100 -1/300

Tolrance orale Administration orale dantignes (Weiner HL, 2005 Immunol Rev) GALT Faible dose (0,5-5 mg) Forte dose (50 mg) Dviation immune TH1 vs TH2 ? nduction de cellules T rgulatrices Th3 (TGF), Tr1 (IL10), Dltion (apoptose) Treg ?(CD25+ CTLA4+ FoxP3+) Anergie Th1 > Th2 T CD8 (TGF, )?, LIE T ?? SUPPRESSION TRANSFERABLE

ANERGIE/DELETION CLONALE MISE EN EVIDENCE EXPERIMENTALE DE LT REGULATEURS DANS LA TOLERANCE ORALE SYSTEMIQUE TT oral TT intrapritonal Encphalomylite MBP+ CFA O Ag contrle MBP 0,5mg po X5 autoimmune +++ O ou Lymphocytes T rgulateurs CD4 (ou CD8)

O ou NATURE DES LT REGULATEURS AU COURS DE LA TOLERANCE ORALE TT intrapritonal MBP+ CFA TH1 IFN, TNF MBP po 0,5mg X5 TH2 EAE +++ IL4/IL10

TGF IL4 / IL10 TH3 Chen et al Science 1994 EFFET PROTECTEUR BYSTANDER TT intrapritonal EAE MBP+ CFA MBP po 0,5mg X5 TGF +IL4/+IL10

TH3 PLP+ CFA TGF +IL4/+IL10 Chen et al Science 1994 Treg naturelles Treg induites Treg CD4+ CD25+ CTLA4 FoxP3 anergiques Contrle des rponses autoimmunes et des rponses immunes souris/homme Zhang et al J. Immunol. 2001 167: 4245

souris Tg OVA TCR 20mg/ml OVA LT CD4+CD25+ anti-OVA Transfert in vivo OVA 20mg /jour 14 In vitro Ne rpondent pas OVA (anergiques) nhibent rponse des CD4+ CD25- OVA Ont un effet inhibiteur bystander (BSA) Souris BalbC OVA100 ug-CFA Jour1 Inhibent DTH

souris Tg OVA TCR PBS CD4+CD2 5- IFNg IL2 Anti-CD3 CD4+CD2 5+ IFNg IL10 TGFb+/- 20mg/ml OVA

CD4+CD2 5- CD4+CD25 + IFNg++ IL2++ IL10 TGFb++ Tolrance systmique versus tolrance locale ?? PRODUCTION IN SITU DE CYTOKINES 6 48H APRES ADMINISTRATION ORALE DOVALBUMINE CHEZ UNE SOURIS TRANSGENIQUE TCR-ANTI-OVA Plaque de Peyer

OVA IL10/IL4 TGF IL10 TGF FOXP3 ??? Gonella et al J. Immunol. 1999 160: 4708 REGULATION INTRAMUQUEUSE HEL per os Inhibiteur de Cox2 Souris transgniques portant un rcepteur T antiHEL PGE2 dans le chorion

intestinal IL10 IL12, TNF Intestin normal Prolifration T Atrophie villositaire ewberry RD et al Nature Medicine 1999 8:900 Maladie coeliaque : entropathie induite par un antigne alimentaire Facteurs environnementaux gluten = prolamines des crales (bl, orge et seigle) inflammation

Atrophie villositaire Facteurs gntiques HLA-DQ2 ou DQ8 Transformation maligne Induction de la tolrance orale Site(s) ?? Mcanisme? Systme lymphoide associ lintestin site inductif tissu lymphode organis site effecteur : plasmocytes IgA

T cells matures M M plaques de Peyer Ganglion msentrique sang Bone Canal thoracique Suivi in vivo de la rponse lOVA Souris BALB/C gavage OVA 24 h

LT CD4+nafs TCR anti-OVA DO11.10 marqus au CFSE 24 h, 48 h 72h I.V MLN PP rate Caractrisation phnotypique et fonctionelle des cellules portant le TCR anti-OVA (AC anti-TCR) F Hauet-Broere et al Eur J Immunol 2003, 33: 2801-10 Cintique et localisation de la prolifration des LT CD4+ OVA spcifiques in vivo

24 h 48 h 72h PP Division LT CD4+ spc. OVA ds T.lymphodes drainant lintestin MLN Rate Sol saline CONCLUSION Division tardive (aprs 72 h) LT CD4+ ds T.lymphodes priphriques

Aucune Division LT CD4+ (tissus?) : Prolifration des LT OVA spcifiques dans les PP prcde celle des MLN Caractrisation phnotypique des LT spcifiques de lOVA lors de linduction de la tolrance orale MLN Pas de division des LT tg OVA (100= expression basale du marqueur) 1 division des LT tg OVA CD 69: marqueur dactivation prcoce CD 44: marqueur dactivation Caractrisation phnotypique des L.T spcifiques de lOVA Lors de linduction de la tolrance orale MLN

(idem pour PP, Rate) 47: recrutement au niveau de la muq. intestinale Surexpression de 47 ds la 1re division Surexpression de CTL4 la 7me division (tardif) Caractrisation phnotypique des L.T spcifiques de lOVA Lors de linduction de la tolrance orale CD25 Hi augmentation de lintensit de CD25 division in vivo mais proportion reste ~10% des CD4 Stimulation de T reg naturelles? Acquisition dune activit suppressive? Transfert de tolrance

Gavage OVA/PBS OVA/Adjuvant, Souris BALB/C 48 h s.c 24 h rate, G.M, PP Souris Tg DO11.10 TCR OVA (LT activs par le gavage) I.V 5j

LT CD4+ DO11.10 KJ1-26 (5.104 5.105 C/ml ) 80% puret Rappel OVA 24h Mesure de ldme auriculaire, DTH 3.Acquisition dune activit suppressive? Tolrance orale induite chez les souris ayant reu les KJ1-26+ dun donneur recevant de lOVA. Les cellules suppressives sont dtectes dans les MLN et PP Hyp:Existence dune fraction de LT CD4+ spcifiques devenus des cellules Treg? 3.Acquisition dune activit suppressive? MLN Pool de LT CD4+

FACs Isolement de LT OVA KJ1-26+ se : CD25+ et CD25- Induction de tolrance orale par les LT OVA KJ1-26+ CD25+ et CD25- Caractrisation phnotypique des L.T spcifiques de lOVA Lors de linduction de la tolrance orale gavage OVA/ BSA 5 jours uris SCID DO11.10 T CD4+ portant exclusivement un TCR anti-OVA donc ne contenant pas de LT reg FoxP3 ltat naf) rmet de dmontrer linduction de cellules T reg induites r lantigne dans les gg msentriques Coombes, J. L. et al. J. Exp. Med. 2007;204:1757-1764 Les LT rgulateurs CD4+CD25+ FoxP3

Treg naturelles Treg induites Contrle rponses ag exognes Autoimmunit, allergies alimentaires Modified from Sakaguchi, 2003 Induction de la tolrance orale Site(s) ?? Mcanisme? Rle des cellules dendritiques intestinales 1 heure aprs administration orale dOVA, les cellules dendritiques du chorion et des plaques de Peyer sont charges en peptides immunognes et peuvent stimuler in vitro la prolifration de LT TCR-OVA T anti-OVA CD4+ DO11.10

Chirdo et al Eur J Immunol 2005 35:1831 Effet tolrogne des CD isoles du chorion Mesure DTH, IFN Gavage OVA Isolement CD 1H Inj coussinet plantaire J10 10gOVA/CFA coussinet plantaire oppos J21 100g OVA agrge Chirdo et al Eur J Immunol 2005 35:1831 Induction tolrance orale: rle des CD intestinales Venant du chorion ou des PP et migrant dans les GG Msentriques plaques de Peyer ??? (ablation PP, souris sans

PP) M M Contrle rponses locales Phase effectrice Ganglion Msentrique +++ Migration CD (CD103+?tolrognes?) Inhibition rponses priphriques sang Bone Canal thoracique

Oral tolerance originates in the intestinal immune system and relies on antigen carriage by dendritic cells (in MLN) Blocage migration lymphos : pas deffet Sur linduction de la tolrance orale Ablation G. msentriques : blocage tolrance orale T. Worbs et al. J. Exp. Med 2006, 203:519 Chez souris CCR7-/- ou CCR7ligands-/- absence de tolrance orale corrle avec rtention des CD CD11c+ CD103+ dans le chorion Transfer 107 CFSE-labeled OTII cells Gavage 100 mg J1 Pas de prolifration LT CD4 OVA

dans GM des CCR7(L)-/- chez CCR7-/Rtention des CD CD11c CD103+ dans la LP Pas de migration dans Gmes Pas de suppression DTH chez CCR7-/- T. Worbs et al. J. Exp. Med 2006; 203:519 Induction tolrance orale: conversion prfrentielle des LT CD4+ en LT CD4+ reg FoxP3 dans le GALT par les CD intestinales plaques de Peyer Contrle rponses locales M M Phase effectrice

Ganglion Msentrique +++ Induction par les CD CD103+>> CD103de LT CD4+ FoxP3+ reg (Inhibition rponses priphriques sang Y. Belkaid et al RJ Noelle et al F Powrie et al J. Exp. Med 07/2007 SG Kang et al JI 2007 Cheroutre et al Science 07/2007 Bone induction de LT reg spcifiques de lOVA par les CD intestinales CD103+ % CD103+ parmi les

CD CD11c high in vitro: LT de SCID DO11.10 (CD4 TCR antiOVA) + CD CD103+/CD103- +OVA (0.2g/ml) Induction de LT FoxP3 (anti-OVA) Par les CD 103+ Coombes, J. L. et al. J. Exp. Med. 2007;204:1757-1764 Linduction de LT reg spcifiques de lOVA par les CD intestinales CD103+ dpend en partie de leur production de TGFbeta (chez la souris) Induction in vitro LTFoxP3 par CD CD103+ +OVA Bloque par AC anti TGFb CD CD103+ produisent plus

*TGFb latent *activateur plasminogne (activateur TGFbeta) Addition TGF-b exogne Augmente leffet inducteur des CD CD103+ mais peu leffet des CD CD103- Coombes, J. L. et al. J. Exp. Med. 2007;204:1757-1764 LT matures effecteurs Plasmocytes IgA M M TECK/CCL25 Plaques de Peyer

Blastes T Endothliu m Blastes IgA anglions msentriques MadCAM1 Canal thoracique intgrine 47/ CCR9 Rcepteurs Homing Intestinal PP-DC MLN-DC CD103 +

(intgrine E) Ac. Rtinoique Linduction de LT reg spcifiques de lOVA par les CD intestinales CD103+ dpend de leur production dacide rtinoque Les CD CD103+ expriment lenzyme qui transforme la vitA en acide rtinoque Lacide rtinoique (+TGFb) permet aux CD CD103dinduire les T reg FoxP3 Transforme des CD splniques Chez lhomme lacide rtinoique semble induire les LT reg FoxP3 En labsence de TGFb

Coombes, J. L. et al. J. Exp. Med. 2007;204:1757-1764 Induction tolrance orale: conversion prfrentielle des LT CD4+ en LT CD4+ reg FoxP3 dans le GALT par les CD intestinales plaques de Peyer Contrle rponses locales M M Phase effectrice Ganglion Msentrique +++ Induction par les CD CD103+>> CD103De LT CD4+ FoxP3+ reg avec rcepteurs de homing intestinal Acide rtinoque et TGFbeta (souris)

(Inhibition rponses priphriques sang Y. Belkaid et al RJ Noelle et al F Powrie et al J. Exp. Med 07/2007 SG Kang et al JI 2007 Cheroutre et al Science 07/2007 Bone En situation basale, les entrocytes conditionnent les CD rsidentes en CD tolrognes (CD103+) Iliev, I. D. et al. J. Exp. Med. 2007;204:2253-2257 Vitamine A Acide rtinoque? B.Commensales? Flore et allergie

alimentaire? Role proinflammatoire des CD CD103- CD CD103-produisent plus de cytokines proinflammatoires que les CD CD103+ en rponse aux signaux dangers IL-23 T-bet CD CD103-expriment plus Les TLR et T-bet Importance des LT FoxP3 dans la tolrance orale Chez lhomme? -IPEX: allergies alimentaires -Maladie coeliaque ???

Maladie coeliaque : entropathie induite par un antigne alimentaire Facteurs environnementaux gluten = prolamines des crales (bl, orge et seigle) inflammation Atrophie villositaire Facteurs gntiques HLA-DQ2 ou DQ8 Transformation maligne Adaptive response

gliadin Innate response peptide 31-49 IL-15 33 mer IEL ? MHC Ia NKR APC IFN- DQ2/8

LT reg FoxP3 _ _ MHC Ib ? APC IL-15 CD4+ effector Tcell TGF- (Smad3)Smad3) BenAhmed et al Gastroenterology 2007 ~150 g/24H protines Pathognes

1014 bactries commensales 300 m2 Rponse immune contrle /tolrance Protection LOCALE Rponse immune proinflammatoire Protection SYSTEMIQUE HOMEOSTASIE Les bactries commensales peuvent entrer dans le systme immunitaire associes lintestin Reinecker Science 2005

Rescigno NatImmunol 2001 McPherson Science MacPherson Science 2004 1- Elimination rapide des bactries commensales par les cellules phagocytaires de lhte dans les PP et GMes 2- Initiation de la rponse immune adaptative Immunit adaptative et Homostasie intestinale LymphocytesT 1- LT proinflammatoires TH1>TH2 TH17 2-LT rgulateurs Tr1? TH3? CD4+CD25+FoxP3 TGF/IL-10

IgA colonisation bactrienne induit simultanment dans lilon 1- LT proinflammatoires TH1 I P10 mRNA dans l' ilon mRNA I nterfron gamma dans l' ilon 2000 1800 Expression relative Expression relative 600 500 400

Ax 300 Cv mdiane 200 1400 1200 Ax 1000 Cv mdiane 800 600

400 100 0 1600 200 ax 0 cv ax cv 2-LT rgulateurs

200 800 180 700 160 600 Ax Cv 400 mdiane 300 200

3000 140 120 Ax 100 Cv mdiane 80 60 20 0 cv 2000

Ax Cv 1500 mdiane 1000 0 0 ax 2500 500 40

100 Expression relative 900 500 TGF- b mRNA dans l' ilon I l- 10 mRNA dans l' ilon Expression relative Expression relative Foxp3 mRNA dans l' ilon ax cv

ax cv IL6,TGF +/-IL-23 TH17 MODELES EXPERIMENTAUX DE COLITES INFLAMMATOIRES Altrations de la barrire pithliale Inactivation E-cadhrine /kratine-8/Mdr-1 Intestinal trefoil peptide destruction chimique pithlium: DSS Modifications du systme immunitaire Stimulation excessive des LT effecteurs stat4tg/TNFARE/Gi2-/-/IL7Tg/.. Injection IR TNBS/ Oxazolone

Dfaut de rgulation KO: IL2/IL2R, IL10, TGF Absence de LT rgulateurs (IPEX, modles murins) Modles spontans: C3H/HeJBIR mice COLITES INFLAMMATOIRES EXPERIMENTALES = MODELES DE REGULATION DE LA REPONSE IMMUNE INTESTINALE A LA FLORE INTESTINALE dclenches par la prsence d une flore intestinale et/ou associes une rupture de la tolrance vis--vis de la flore Lymphocytes T pathognes proinflammatoires TH1>TH2/TH17 TH1 dirigs contre la flore caecale Activation dune cascade de signalisation Impliquant en particulier la voie NFkB Lymphocytes rgulateurs protecteurs

LT CD4+ CD45RB high i.v. LT CD4+ CD45RB high + LT CD4+ i.v. CD45RB low Souris SCID Souris SCID/ H COLITE ++++ LT dltres (TH1, TH17?) PAS DE COLITE

LT rgulateurs CD25+ CTLA4+FoxP3 prsents dans les Gg mes (LP?) TH1 spcifiques de la flore Effets bloqus par : Anti-TGF,anti-CTLA4 cytokines dltres Mdis par T reg TGF- -/Si T effectrices IFN, TNF, IL17? daprs F. Powrie Souris 129VEv/Rag-/- Infection orale

H Hepaticus COLITE par ACTVATION IMMUNITE INNEE IL-23 >>> IL-12 Relais IL-17 daprs F. Powrie LT CD4+ CD45RB low Souris SCID PAS DE COLITE LT rgulateurs CD25+ CTLA4+ (FoxP3??) migrant dans lintestin Spcificit ? T reg naturelles Induction de la tolrance aux bactries

Site(s) ?? Mcanisme? Rle des cellules dendritiques intestinales Induction tolrance flore: conversion de LT CD4+ en LT CD4+ reg FoxP3 dans le GALT par les CD intestinales plaques de Peyer M M Ganglion Msentrique +++ Induction par les CD CD103+>> CD103De LT CD4+ FoxP3+ reg Et inhibition de la gnration de TH17 Acide rtinoque et TGFbeta Inhibition des rponses inflammatoires sang intramuqueuses la

flore Bone Cheroutre et al Science 07/2007 CD CD103-produisent plus de cytokines proinflammatoires que les CD CD103+ en rponse aux signaux dangers IL-23 T-bet CD CD103-expriment plus Les TLR et T-bet INDUCTION RECIPROQUE DE LA DIFFERENCIATION TH17 et Treg PAR LACIDE RETINOIQUE LT anti-OVA+ OVA

+ MLN DC IL17+/induit par inhibiteur Ac rtinoique +Spleen DC IL17++ bloqu par Ac rtinoique INDUCTION RECIPROQUE DE LA DIFFERENCIATION TH17 et Treg PAR LACIDE RETINOIQUE LT anti-OVA+ OVA + MLN DC FoxP3++ (47+CCR9+) bloqu par inhibiteur Ac rtinoique +Spleen DC FoxP3 ~0 induit par Ac rtinoique

TGFb et RA sont capables in vitro de transformer des LT CD4 en LT rgulateurs (en prsence danti-CD3) qui peuvent inhiber la colite induite par les CD45RB high non traites Colite ++ Colite 0 T CD4+ +antiCD3 FoxP3 IL-17 Stimulation primaire + cytokines 2 jours de repos + IL2 Restimulation par anti-CD3 En situation basale, les entrocytes conditionnent les CD rsidentes en CD tolrognes (CD103+) Iliev, I. D. et al. J. Exp. Med. 2007;204:2253-2257 Vitamine A

Acide rtinoque? B.Commensales? Flore et allergie alimentaire? Immunit adaptative et Homostasie intestinale Signaux dangers /Rcepteurs Immunit inne IL-12,23 IL-15 IL-1,IL-6 TLR, NOD? TGF, AR TGF IL10

1- LT proinflammatoires TH1>TH2 TH17 2-LT rgulateurs CD4+FoxP3 TGF/IL-10 Rle de LT rgulateurs dans les maladies inflammatoires chez lhomme Syndrome IPEX : anomalie primitive des Treg IL6,TGF (inflammation Grle> colon Allergies+IL-23 alimentaires) IL-23, IL-17 Crohn et RCH : pas danomalie primitive documente Anomalie de la barrire pithliale: probable dans TH17 Crohn

Anomalie de rgulation des Macrophages /DC??? ~150 g/24H protines Pathognes 1014 bactries commensales 300 m2 Rponse immune contrle /tolrance Protection LOCALE Rponse immune proinflammatoire Protection SYSTEMIQUE HOMEOSTASIE

gnes autophagie Qq hypothses dans la M. de Crohn selon W. Strober LT CD4+ de souris IL-10-/Infectes par H. Hepaticus i.v. Souris RAG.B6 + 0: pas de colite + HH: COLITE ++++ Production IFN Rle IL17/IL23 daprs MC Kullberg LT CD4 IL10-/LT CD4+ CD45RB low venant dune souris infecte par HH

i.v. Souris Rag B6 PAS DE COLITE LT rgulateurs CD25+ ou CD25Spcifiques de HH, synthtisant de lIL-10 Effets ncessitent IL-10 Pas TGFbeta

Recently Viewed Presentations

  • Suru, kärsimys ja kriisit - Courses

    Suru, kärsimys ja kriisit - Courses

    Trauma: kokemus, joka ylittää kestokyvyn rajat 'Trauma' canmean 'anyexperiencethatcausesthechildunbearablepsychic pain oranxiety'(Kalsched 1996) Trauma is ...
  • The SHARES Partnership, Plus Tracking Trends in ILL Cost and ...

    The SHARES Partnership, Plus Tracking Trends in ILL Cost and ...

    The SHARES Partnership, Plus Tracking Trends in ILL Cost and Transaction Data Description Presented during the OCLC Research Library Partners Meeting, Melbourne, Victoria, Australia, 2 December 2015
  • The Electronic Office - ictspecialist.com

    The Electronic Office - ictspecialist.com

    The Electronic Office Some supplementary information Corporate websites Company intranet Office automation Corporate Websites A Corporate website can be used to give the public information about an organisation - like an electronic prospectus.
  • Volume A - college.cengage.com

    Volume A - college.cengage.com

    Langston Hughes makes those differences glaring in "Come to the Waldorf Astoria," as Reginald Marsh does in this painting, "Unemployed." Tillie Olsen Like Walker Evans's photograph of a young harvester in Pennsylvania, Tillie Olsen's "I Want You People Up North...
  • Chapter 17: European Renaissance and Reformation, 1300-1600

    Chapter 17: European Renaissance and Reformation, 1300-1600

    The Renaissance Woman. Upper-class, educated in classics, charming. Expected to inspire art but not create it. Isabella d'Este, patron of the artists, wields power in Mantua. Leader of fashion, other copied her style
  • York Downs URA Workshop

    York Downs URA Workshop

    th. Ave is a 500 foot wall of 44 foot high townhouses across the street from . Normandale. area back yards! McCowan. Rd, just North of Bur Oak. Highway 7 across from Whole Foods. D. oes this "protect & respect"...
  • Set up DNRGPS for ArcMap 10.0 In ArcMap

    Set up DNRGPS for ArcMap 10.0 In ArcMap

    In ArcMap 10.0 and Toolkit 6.0 the old DNR Garmin program has. been replaced with the new program DNRGPS. If it is not already. available then this document will help you set it up on your PC. 1. 2. 2....
  • Web Taxonomy Integration through Co-Bootstrapping

    Web Taxonomy Integration through Co-Bootstrapping

    Web Taxonomy Integration through Co-Bootstrapping Dell Zhang, Wee Sun Lee SIGIR2004 Outline Introduction Problem Statement State-of-the-Art Our Approach Experiments Conclusion Introduction Introduction Taxonomy Integration Integrating objects from a source taxonomy N into a master taxonomy M. Introduction Taxonomy Integration Integrating...