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Biologie moderne des leucmies aigus myloblastiques (LAM) C.Preudhomme Laboratoire dHmatologie A U524 Inserm Lille Introduction 40 % des LAM : Anomalies cytogntiques Anomalies cytogntiques Identification de gnes Pronostic Diagnostic et suivi Physiopathologie Modle murin 60 % des LAM : Identification dautres mcanismes Identification dautres gnes (analogie de fonction ou nouvelles technologies) Ciblage thrapeutique molculaire 2003 Impact pronostique des anomalies chromosomiques

Consensus international Bon risque Mauvais risque Intermdiaire t(15;17) t(8;21) inv(16) -5/5q- -7 3q t(9;22) t(6;9) complexe caryo normal Rsultats contradictoires 11q23 trisomie 8 autres trisomies autres a.structure Reste dfinir sur grandes sries prospectives Distribution des anomalies chromosomiques varie avec l ge (St Jude -Schoch)

<2 ans enfants Adult <60 ans Adult >60 ans t(8;21) 0% 14% 8% 2% inv(16) 5% 6% 5%

3% t(15;17) 0% 8% 6% 3% t(9;11) 18% 6% 2% autres 11q23 23% Normal

10% Complex - 41% 3% 9% 3% 5,3% 0,8% 20% 40% 40% < 10%

15% 30% MRC10 t(8;21) t(15;17) inv(16) normal anomalies isoles associes risque intermdiaire associes mauvais risque Caryotype complexe Bas sur rsultats caryotype (cytogntique conventionnelle) Dfinition variable MRC EORTC/GIMENA Autres groupes >=5 anomalies >=4 anomalies >=3 anomalies

Frquence augmente avec ge enfant <10% adulte 8-10% >60 ans 18-30% Que contient un caryotype complexe ? Schoch GCC 2002;35:20 Pertes >>>> gains -5/5q-7/7q- souvent combines (24% : les 3 dltions) 17p18q-, 12p- moins frquents 15%-20% des cas : absence danomalie 5/ 7/ 17 Impact pronostique du caryotype complexe

MRC10 15-56 ans MRC MRC11 s.gs German AML cooperative group retrouve le mauvais pronostic >=3 anomalies chez <60 ans et > 60 ans Schoch BJH 2001; 112: 118 Les 11q23/MLL LAM enfant Distinction t(9;11)(p21;q23) et les autres 11q23/MLL St Jude JCO 2002; 20: 2302 Les 11q23/MLL LAM adulte MRC MRC10 1998: tous 11q23/MLL dans groupe intermdiaire ASH2002: tous 11q23/MLL restent dans groupe intermdiaire

CALGB t(9;11) dans groupe intermdiaire autres 11q23 dans groupe mauvais pronostic SWOG tous les 11q en mauvais pronostic BGMT95 11q23/MLL autres que t(9;11) mauvais pronostic Les 11q23/MLL Seul screening FISH systmatique recommand (arbre dcisionnel LAM) FISH double couleur cellules interphasiques=southern (sauf ITD MLL) cellules mtaphasiques: identification partenaire Rpertorier tous les partenaires MLL Dterminer le pronostic de chaque translocation AML1 SCL Les Core binding Factor : 3 sous units et une seule Gnes

Fonction principale AML1 RUNX1/CBFA2/PEBP2aB Hmatopose AML2 RUNX3/CBFA3/PEBP2aC ossification AML3 Dveloppement RUNX2/CBFA1/PEBP2aAtractus gastro-intestinal 1 domaine en commun : le domaine RUNT Le domaine Runt Forte homologie avec le gne runt de la drosophile 128 AA trs conservs CBF

Runt domaine Ig-like, semblable p53, NF-B, STATs Fixation lADN et association avec CBF Wing A-B Reconnaissance dun motif PyGPyGGTPy Tail ADN R8 0 R17 4 R177 Fonctions de AML1 Rle pivot dans lhmatopose : souris KO aml1 -/- non viables

Fonction: Rgulation de la croissance et de la diffrenciation Contrle lexpression de nombreux gnes : des granulocytes IL3, rcepteur M-CSF, myloperoxydase (MPO) chanes ,, et du TCR (T Cell Receptor) inhibiteur de kinase cycline-dpendante p21WAF1 Effet activateur + Acetylation CREB LEF-1 Ac P300 / CBP ALY P-CAF

Ac RUNX1 CEBP RHD MPO IL3 GM-CSF M-CSF R TCR PU.1 Ac c-MYB CBF Effet inhibiteur Fixation rpresseur TLE

mSin3A EAR2 RHD NLS TAD 453 VWRPY NM 381 Liaison la matrice nuclaire co-localisation avec la RNA pol 351 - P21 WAF et autres... Altration par translocation Diffrents partenaires

ore Binding Factor (CBF) frquemment rarrang dans les leucm * t(8;21)(q22;q22) t(12;21)(p12;q22) t(16;21)(q24;q22) t(8;21)(q24;q22) t(3;21)(q26;q22) t(19;21)(q13;q22) * inv16(p13;q22) AML1-ETO (MTG8) LAM TEL-AML1 (AML1-ETV6) LAL AML1-MTG16 LAM AML1-ETO2 (TRPS1) LAM AML1-EVI1, AML1-MDS1, AML1-EAP LMC, SMD

AML1-AMP19 LAM CBFb -MYH11 LAM Altration par translocation Consquences fonctionnelles ETO N-CoR Dactylation, rpression ETO MTGR1 ETO2 MTG16 mSin3A HDAC Bcl2 M-CSF R

AML1 RHD GM-CSF TCR TGF CEBP T(8,21) et INV(16) Cytogntique FISH ou RQPCR si echec de caryo t(8;21) et M1/M2/M4 idem+normal si inv(16) Mutations constitutionnell Mutations constitutionnelles de aml1 Familial Platelet Disorder (FPD) prdisposition LAM altration = dltion, mutations faux-sens ou non-sen haploinsuffisance : Song et al. Nat.Genet. 2000

Mutations acquises Mutations acquises et hmopathies malignes (1) ~6,5% dans les HM (> 900 patients) 20-25% dans les LAM0 (34/142) Osato et al. Blood 1999 Yeoh et al. ASH 2000 Preudhomme et al. Blood 2000 Langabaer et al. GCC2002 35% dans les HM associes Tri 21 acquises 30-40% dans les SMD secondaires (radiothrapie, chimiothrapie) C/EBP(1) La protine C/EBP Facteur de transcription indispensable la diffrenciation mylode. Fixation sur les rgions promotrices du G-CSF R, GM-CSF R, MPO,... C/EBP(2) Protine C/EBP

Coopration avec d autres facteurs AML1, CBF, PU-1... C/EBP (4) Protine C/EBP 2 domaines de transactivation 1 domaine ZIP : Liaison au DNA Dimrisation 2 ATG d initiation 42Protines de 30 Kd42 ou de 30kD. Kd TAD1 TAD2 bZIP Effet dominant ngatif de la 30kD. LAM et mutations de CEBPA (3)

Pabst et al, Nature Genetics, vol 27, March 2001 7 % mutations (10/137) dans les LAM. 16% (5/30) dans les LAM2 sans t(8/21). Gombart et al, Blood, vol 99, February 2002 408 chantillons de tumeurs toutes confondues. 11 patients muts: 8/78 LAM 1/92 SMD (1 AREB-T) 1/36 cancer pulmonaire petites cellules. 1/33 cancer de la prostate Descriptif des Mutations de CEBPA 70 97 TAD1 127 200 TAD2 159 278 bZIP 358 Wild type

Patients 1, 8, 11 1er groupe: Mutants N-Ter Patients 2, 9 Patient 3 107 Patients 4, 6, 12 Patient 5 Patient 10 59 Patient 7 TAD2 bZIP Forme de 30kD: Patients 1 12 42kD tronque 30kD Dominant

ngatif Descriptif des Mutations de CEBPA 70 97 TAD1 127 200 TAD2 278 bZIP 358 Wild type 2me groupe: Mutants C-Te Patient 7, 9, 10, 11, 14, 15 383 Patient 15 Patient 8 70 97

TAD1 127 200 TAD2 278 bZIP 313 358 Wild type Fixation au DNA ou dimrisation altre 3me groupe: partie centrale Patient 12, 13 Domaine bZIP amput

C/EBP :survie globale 100 . || | CEBP Mut CEBP WT | Cumulative percentage | | || 75 || || | |||

| | | | ||| | | 50 | || ||| | | | || | || | || |

|||| 25 | | | ||| | || || |||| || N O 0 178 117 1 23 10 Logrank P=.03 0 0 At risk:

0 178 1 23 2 4 6 67 17 40 7 18 2 | | | 8 4 1

|| | years 10 1 0 P=0.03 C/EBP mut = amlioration de la survie globale C/EBP A dominant-negative mutant of C/EBP, associated with acute myeloid leukemias, inhibits differentiation of myeloid and erythroid progenitors of man but not mouse Maike Schwieger, Jrgen Lhler, Meike Fischer, Uwe Herwig, Daniel G. Tenen and Carol Stocking Blood, 1 April 2004, Vol. 103, No. 7, pp. 2744-2752. C/EBPp30, a myeloid leukemia oncoprotein, limits G-CSF receptor expression but not terminal granulopoiesis via site-selective inhibition of C/EBP DNA binding Rebecca Cleaves, Qian-fei Wang and Alan D Friedman1

Blood. 2004 Apr 1;103(7):2744-52. Epub 2003 Dec 04. Altration par translocation AML1-ETO et leucemognse : ncessaire et/ou suffisant ? (1) MRD+ chez les patients en longue RC Miyamoto et al. PNAS 2000 HSC: cellules souches; CLP: progniteurs lymphoides Altration par translocation AML1-ETO et leucemognse : ncessaire et/ou suffisant ? (2) AML1-ETO Knock/In absence dhmatopoise ftale hpatiqu mort des souris (Downing, Zhang, August, 2001, vol98,n18) ouris transgniques AML1-ETO avec promoteur myeloide-spcifiq Expression dans le compartiment myloide hmatopoise normale AML1-ETO seul ne suffit pas

Si traitement ENU (mutation dans l ADN) LA Class I Mutations Class II Mutations BCR/ABL, FLT3-ITD AML1/ETO, PML/RARa, C/EBPa lossof function Therapy : eg, imatinib mesylate, FTL3 inhibitors Therapy : eg, ATRA AML Blocage de differenciation + prolifration FLT3 C-Kit RAS

FLT3 - Class III receptor tyrosine kinase (KIT, FMS, PDGFR) - Expressed on hematopoietic stem cells - Ligand (FL) expressed on stroma cells SP TM JM TK1 KI TK2 CT N C 835/836 Domains SP : Signal Peptide TM : Transmembrane TK : Tyrosine Kinase

KI : Kinase Insert CT : C-term Exon 10 Exon 11 11F Exon 12 12R JM domain duplications (Y591/Y599) Duplications Leaves TK domain in frame Dominant positive mutations FLT3 review (Kottaridis et al, BJH 2003)(3) Thiede et al n % 979 20.4

- hyperleucocytose - M3V Schnittger et al 1003 23.5 - M5 - M2 Kattaridis et al 854 27 - caryotype normal -11q23 <0.5% - t(6,9) - Rare CBF Pas dinfluence sur la RC, des rechutes

RAS 3 gnes : N, K, H RAS Mutations codons 12, 13, 61, autres LAM : N>K>H RAS 10 15% de mutations (25% dans les CBF) Valeur pronostique contreverse Bilan : selon le caryotype 100% 80% 60% ND Df avorable 40% I ntermdiaire Favorable 20% 0% Population Mutations Mutations Mutations

gnrale FLT3 Ras CEBPa Groupes pronostiques (1) Selon le caryotype (MRC) 100 . OS || Cumulative percentage | 75 50

|| | || | || || | |||| | N O 1 26 11 2 136 81 3 23 21 Logrank P<.001 | | | |||| |

| | || favorable || | || | | ||| | | || | | || || | | ||

25 || | | || intermdiair e | | || | | dfavorable 0 0 At risk: 1 26 2 136 3 23 2

4 6 10 67 3 8 35 1 2 16 0 8 0 5 0 years 10 0 1 0

P=0.30 (NS) Groupes pronostiques (3) Conclusion : Nouvelle classification propose : Cumulative percentage 100 .| | OS | | || 75 | || || |

| | | | || | | || | | | || 0 At risk: 1 38 2 115 3 30 || | | || | |

||| | || | | | || | | N O 1 38 13 2 115 73 3 30 26 Logrank P<.001 0 Groupe 1

| || 25 | | | 50 | | | | || | | || Groupe 2 Groupe 3

2 4 6 22 54 4 13 29 2 4 13 1 | | | years 8 1 3 1

groupe 1 : MRC1, CEBP+, FLT3groupe 2 : MRC2, RAS- et gpe 1 FLT3+, P=0.006 C-Kit Rcepteur Stem Cell Factor Mutation ponctuelle dans mastocystose (codon 816) LAM : 1,5% mutation mais inv(16) : 10-25% dltion exon 8 ; 5% D816 t(8;21) : 5% dltion exon 8 ; 5% D816 Associ un risque de rechute augment Survie et rechute des LAM avec mutation de c-Kit exon 8 Daprs Care et al. , Br J Haematol, juin 2003 All N=81 Age (y) 33 [.8-60] Sex Ratio (M/F) 44/37 WBC (G/L) 21 [1.7-257] t(8;21)

N=58 inv(16) N=33 30.5 [4-58] 29/19 13.4 [1.7-155] 34 [.8-60] 5/18 58.6 [4-257] NS NS p=.0001 11% (5/42) 7% (3/42) 4% (2/49) 4% (2/48) 11% (4/38) 8% (3/40) 3% (1/38) 19% (6/32)

16% (5/32) 3% (1/32) 9% (3/33) 33% (11/33) 27% (9/33) 9% (3/33) NS NS NS NS p=.02 p=.03 NS Mutations KIT 15% (11/74) Ex8 11% (8/74) D816 4% (3/74) FLT3-D835 6% (5/81) RAS 21% (15/71) N-RAS 16% (12/73) K-RAS 6% (4/71)

1 1 ,8 ,8 RTKEFS OS CBF ,6 RTK- ,6 ,4 ,4 RTK+

,2 P=.0007 2 P=.004 0 0 0 RTK+ ,2 4 6 Years 8 10

0 2 4 6 Years 8 10 t(8;21) inv(16) 1 1 ,8 ,8

RTKOS OS ,6 ,4 ,6 RTK+ ,4 RTK+ ,2 0 RTK- ,2 P=.0007 0 2

0 4 6 Years 8 10 P=.06 0 2 4 Years 6 8 10

Multivariate analysis (OS) RTK Mutation CBF (t(8;21) vs inv16) Age* WBC* *continuous variables RR 3.50[1.56-6.85] 3.03[1.01-8.39] 1.005[.998-1.012] 1.005[.982-1.030] P value .002 .04 NS NS BAALC (Brain And Acute leukemia cytoplasmic) - Localis en 8q22.3

- Corrlation entre +8 et hyperexpression de BAALC - Baldus et al, Blood 2003 80 caryotypes normaux < 60 ans CAL GB 9621 - Rsultats pas de diffrence age, sexe, flt3, NP, Hb mais BAALC faible : leuco et M5 pas influence sur RC BAALC survie : 1.7 VS 5.8 years EFS : 0.8 VS 4.9 years DFS 1.4 VS 7.3 years - Facteur pronostic indpendant Daprs Baldus et al, Blood 2003 EVI 1 - Localis en 3q26 - Anomalies rares mais de mauvais pronostic

- t(3;3) ou inv(3) hyperexpression EVI 1 et/ou EVI 1-MDS1 - Groupe Hollandais, Blood 2003 319 patients RQ-PCR : EVI 1 + MDS1 - 6 patients Groupe I EVI 1 + MDS1 + 26 patients Groupe II EVI 1 - MDS1 + 12 patients Groupe III EVI 1 - MDS1 - 275 patients Groupe IV

- EVI 1 : li caryotype dfavorable - lien avec 11q23 - groupe I et II : pronostic trs dfavorable Courbes de survie Survival Functions Survival Functions FLT3_quali_median 1,0 HoxA9_quali_media n 1,0 ,00 ,00 1,00 0,8

,00-censored 1,00 1,00-censored ,00-censored 0,8 Cum Survival Cum Survival 1,00-censored 0,6 0,4 0,6 0,4 0,2

0,2 0,0 0,0 0 1000 2000 RFS_jrs p = 0,01 3000 4000 0 1000 2000 RFS_jrs

p = 0,008 3000 4000 ETUDE DU PHENOTYPE MDR P.Lepelley - Laboratoire d Hmatologie - CHU de LILLE 22 oct PHENOTYPE MDR Expression cellulaire de protines de transport Efflux et/ou redistribution intracellulaire Rsistance croise - Glycoprotine-P (MDR1) - MRP (multidrug resistance associated protein) - LRP (lung resistance protein) - BCRP (breast cancer resistance protein) Modulation par agents pharmacologiques

Expression de PgP,MRP,LRP,BCRP PGP MRP LRP BCRP Frq Pronostic Frq Pronostic Frq Pronostic Frq 40% (20LAM de novo 75) Rechutes 80% >55 ans 70% SMD acutiss 80% + 40% (10-50) 90% +

+/- 30% 50-70% 60% Intrt pronostic de la PgP Etudes discordantes : problmes mthodologiques +/- 30% TEST FONCTIONNEL D EFFLUX DE LA RHODAMINE 123 Rh123 (200ng/m l) 45mn 20C Marqueur mitochondrial (523nm) 2 temps:

Accumulation (A) Efflux (E) +/Vrapamil(V) Spcifique de la Pgp MRP: efflux+/- > 4h non inhib par Vp Efflux 2H 37C + Vrapamil (10g/ ml) Phnotype MDR / PgP dans les LAM et SMD (247pts) Age moyen: 56 ans, 96 pts<55 ans - 151 pts >55 ans LAM LAM en diag(M0, rechute DMP,C. cpl.. nb pts LAM SMD induites acutiss

SMD (areb, -T, Lmmc) 83 61 22 32 49 Pgp 78% 67% 85% 86% 85%

Rh123 63% 56% 91% 69% 80% 20 cas (9 neg) tudis au diag et en rechute/acutisation pas de conversion Corrlation avec l age (p<0.001) et avec CD34 (p < 0.001) FACTEURS PRONOSTIQUES DES LA LAM Age prthrapeutiq ue LAL

Age Leucocytose Leucocytose Cytogntique Cytogntique FAB + DMP Phnotype 2me VS de novo + mutations : FLT3 RAS CEBPA P53 c.Kit Autres chimiosensibilit

Dlai de RC Dlai de RC Maladie rsiduelle Chimio sensibilit Maladie rsiduelle LA MALADIE RESIDUELLE Nombre de blastes 1012 1011 1010 Clinique Cytologie 10-2 PCR 10-5 Temps Chimiothrapie

Rmission complte INTERETS DU SUIVI DE LA MALADIE RESIDUELLE PAR RQ-PCR DANS LES LEUCEMIES AIGUES MYELOIDES PRESENTANT UNE TRANSLOCATION t(8;21) MATERIEL ET METHODES I. PATIENTS 21 patients homognes 2 allogreffes 2 interruptions thrapeutiques prcoces Age mdian : 46 ans 235 prlvements sanguins et mdullaires 29 patients suivis au CHRU de Lille (1994 - 2003)

27 chantillons concomitants de moelle et de sang 5 LAM1 20 LAM2 1 LAM4 3 inconnus RESULTATS I. ANALYSE GLOBALE Patients 100% de rmission complte en post-induction 10 patients rechutent (10 37 mois aprs le diagnostic) Survie globale moyenne : 101 mois Survie moyenne sans rechute : 70 mois Rsultats de RQ-PCR 8 chantillons exploitables par patients. 28,5 mois de mdiane de suivi Valeur mdiane du taux de transcrit au diagnostic : 9.10-1 (0,23 31,3) Valeur mdiane du taux de transcrit la rechute : 4,86.10-1 (2,3.10-3 24,6) RESULTATS III. COURBES DE MR DES 21 PATIENTS HOMOGENES Catgorisation des patients

3 groupes identifis en fonction de lvolution des courbes de suivi : Groupe A : 8 patients Patient A4 Patient A3 1e+1 1e+0 1e+0 1e-1 1e-1 1e-2 1e-2 1e-3 1e-3 1e-4 1e-4

1e-5 1e-6 0 2 4 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 M ois MR < 10-5 en post-induction Groupe A : 1 seule rechute Maladie Rsiduelle Maladie Rsiduelle 1e+1 1e-5

1e-6 0 2 4 6 9 M ois 12 15 18 21 24 27 RESULTATS

Groupe B : 7 patients Patient B6 Patient B5 1e+1 1e+1 1e+0 1e+0 1e-1 1e-1 1e-2 1e-2 1e-3 1e-4 1e-4

1e-5 1e-6 0 2 4 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Mois Maladie R siduelle Maladie Rsiduelle 1e-3 1e-5 1e-6 0

2 MR < 10-5 dans les 6 premiers mois Groupe B : 0 rechute 4 6 8 M ois 9 10 11 12 13 14 15 16 RESULTATS Groupe C : 6 patients Patient C4 Patient C5

1e+1 1e+0 1e+0 1e-1 1e-1 1e-2 1e-2 1e-3 1e-3 1e-4 1e-4 1e-5 1e-6 0

5 10 15 20 25 30 35 Maladie Rsiduelle Maladie Rsiduelle 1e+1 1e-5 1e-6 0 2

4 Mois Pas de MR < 10-5 dans les 6 premiers mois Groupe C : 5 rechutes 6 Mois 8 10 RESULTATS Facteurs pronostiques identifis Catgories tablies en fonction de la MR 6 mois Temps avant rechute / Catgories 1.2 1 / 15 * Survie Cumule .9

: patients du groupe A + B - - - : patients du groupe C .6 5/6* .3 p = 0,00001 * : nbre de rechute 0.0 0 20 40 60 80 100

Mois diffrence trs significative absence de passage de MR sous 10-5 dans les 6 mois = facteur de mauvais pronostic RESULTATS Catgories tablies en fonction de la MR post-induction PFS / valeur MR post-induction (seuil = 10-3) PFS / perte 3 log de MR aprs linduction 1.2 1.2 1 / 10 * 2 / 12 * .9

Survie Cumule Survie Cumule .9 .6 5/8* .3 .6 4/6* .3 p = 0,006 * : nbre de rechute 0.0 0 20 40

60 80 100 Mois : patients dont la MR post-induction est < 10-3 ---- : patients dont la MR post-induction est > 10-3 - MR > 10-3 en post-induction - Chute < 3 log en post-induction p = 0,01 * : nbre de rechute 0.0 0 20 40

60 80 100 Mois : patients perdant + de 3log de MR aprs linduction ---- : patients perdant - de 3log de MR aprs linduction diffrence trs significative = facteur de mauvais pronostic RESULTATS V. COMPARAISON MR MOELLE ET SANG 27 prlvements concomitants de moelle et de sang Diffrence MRmoelle - MRsang : entre -1,27 et +1,37 ; moyenne -0,13 Valeurs de MR des paires sang / moelle 1,E+02 1,E+01 1,E+00 1,E+00

1,E-01 1,E-01 1,E-02 1,E-02 moelle sang 1,E-03 MR Sang MR / Kasumi 1,E+01 1,0539 y = 2,0894x 2 R = 0,9526

1,E-03 1,E-04 1,E-05 1,E-04 1,E-06 1,E-05 1,E-07 1,E-07 1,E-06 1,E-05 1,E-04 1,E-03 1,E-02 1,E-01 1,E+001,E+011,E+02 1,E-06 Doublons MO + SG MR Moelle Coefficient de dtermination 95% = MRmoelle et MRsang comparables Scnittger et al, BLOOD, 2003 Krauter et al , JCO 2004

Others transcripts Very few data * MLL AF9 * multiple splice site : difficult * scholl et al : GCC, November 2003 8 patients + 2 cell lines Feasibility of RQ PCR : OK But sensitivity : LOW * less than 20 samples analyzed WT1 Tumor suppressor gene located on chromosome 11p13 Involved in pathogenesis of wilms tumor High expression in ovary, testis, spleen Expression observed in more than 80% of AML Expression low in PB but variable in BM Qualitative RT PCR : few interest for MRD RQ PCR : more interesting in PB than in BM Cillioni et al, Leukemia,2002

FLT3 - Class III receptor tyrosine kinase (KIT, FMS, PDGFR) - Expressed on hematopoietic stem cells - Ligand (FL) expressed on stroma cells SP TM JM TK1 KI TK2 CT N C 835/836 Domains SP : Signal Peptide TM : Transmembrane TK : Tyrosine Kinase

KI : Kinase Insert CT : C-term Exon 10 Exon 11 11F Exon 12 12R JM domain duplications (Y591/Y599) Duplications Leaves TK domain in frame Dominant positive mutations Kottaridis Maladie rsiduelle dans les leucmies aigus mylodes: approche cytomtrique L. Campos P. Flandrin Laboratoire d Hmatologie Hpital Nord - CHU de St. Etienne Phnotypes associs la leucmie

Expression croise dantignes: marqueurs lymphodes sur cellules mylodes (ou inverse). Expression asynchrone dantignes: coexpression dantignes de maturit et d immaturit dune mme ligne. Surexpression antignique: augmentation d expression d un antigne sur une cellule. Cellules exprimant des proprits aberrantes en taille et structure. Orfao et San Miguel (Blood 2001): 126 LAM en rmission complte, aprs la chimiothrapie d induction, >10-2 : lev 10-3-10-2 : intermdiaire 10-3-10-4 : faible < 10-4 : trs faible Survie sans rechute 3 ans: Venditti ( 2002): 56 patients, aprs chimiothrapie d induction et de consolidation, rsultats:

aprs induction: taux cellules avec phnotype aberrant = 4.5 x 10-4. (seuil) > 4.5 x 10-4 : 53 % de rechute < 4.5 x 10-4 : 40 % de rechute . aprs consolidation: taux = 3.5 x 10 -4. > 3.5 x10-4 : 77 % de rechute. < 3.5 x10-4 : 17 % de rechute. L tude de la maladie rsiduelle aprs consolidation semble + prdictive du risque de rechute. Probabilit de survie en fonction de MDR aprs consolidation (Venditti, 2000) Laboratoire dHmatologie A Calmette U524 Inserm A. Cosson N. Grardel J.P. Kerckaert P. Lepelley H. Leroy C. Roche C. Roumier V. Soenen

Techniciens Cliniciens MDS CHRU Lille F. Bauters S. De Botton B. Quesnel P. Fenaux Laboratoire de Gntique Mdicale CHRU Lille J. Andrieux J.L. La Membres du Groupe ALFA Membres du GBMHM Intergroupe LAM

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